Voor deze interactieve rubriek mag je je vragen opsturen naar anne.simon@uclouvain.be , die deze binnen het redactiecomité zal bespreken. Relevante vragen legt het comité voor aan een expert, die ze zal beantwoorden. Het antwoord verschijnt dan in het volgende nummer.

Uiteraard worden enkel vragen in aanmerking genomen, waarvan het antwoord de meeste onder ons kan interesseren.

Vraag:

In de MDRO-aanbevelingen van de Hoge Gezondheidsraad gaat het enkel om gevallen van carbapenem-resistente enterobacteriën door carbapenemase-productie. 
Hoe zit het met carbapenemresistente bacteriën zonder gedetecteerde carbapenemase?

De onlangs gepubliceerde aanbevelingen van de WHO (https://apps.who.int/iris/handle/10665/312226) over dit onderwerp (+ Pseudomonas en Acinetobacter) gooien alle carbapenem-resistenties op één hoop, ongeacht of het resistentiemechanisme geïdentificeerd is of niet. 

Wat moeten we nu doen? Zullen de Belgische aanbevelingen worden aangepast?

Antwoord 

Professor Glupczynski wil deze vraag graag beantwoorden en zijn antwoord met ons delen in Noso-info.

Antwoord in 2 delen :

1. Dit punt is uitvoerig besproken binnen de werkgroep (HGR 9277) en uiteindelijk werd besloten de aanbevelingen enkel te richten op carbapenemase-producerende kiemen (Enterobacteriaceae CPE+) of op multiresistente kiemen die naar alle waarschijnlijkheid carbapenemasen bevatten (Acinetobacter baumannii en Pseudomonas aeruginosa). 

Stammen van Enterobacteriaceae en Pseudomonas aeruginosa die resistent zijn tegen carbapenem via andere mechanismen dan die welke verband houden met carbapenemase (bijv. verminderde bacteriële wanddoorlaatbaarheid + enzymatische resistentiemechanismen zoals overproductie van chromosaal-gecodeerde cefalosporinasen AmpC (Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteria) of ESBL (Enterobacteriaceae) blijken duidelijk veel minder vaak geassocieerd met epidemieën. Eén van de vele mogelijke verklaringen is dat deze stammen lagere virulentie-eigenschappen kunnen hebben of niet behoren tot klonale lijnen met een hoger risico op epidemieën. Bovendien is er voor deze stammen geen risico op horizontale overdracht van resistentiegenen via mobiele genetische elementen naar andere bacteriën, zoals wel het geval is voor de carbapenemase-producerende bacteriën. 

Ten tijde van de voorbereiding van de HGR-richtlijn waren er geen andere specifieke aanbevelingen die stelden welk type (strengere) voorzorgsmaatregelen er moesten worden genomen bij patiënten (geïnfecteerd/gekoloniseerd) met carbapenemresistente maar niet-carbapenemase-producerende stammen. Daarom werd besloten dat het bij gebrek aan literatuurbewijs noodzakelijk was om te beslissen welke maatregelen moesten worden toegepast, afhankelijk van de plaatselijke epidemiologische context (zie HGR-advies nr. 9277 mei 2018, pagina 12-13). 

2. Na de HGR-aanbevelingen zijn diegene die de WHO in 2019 heeft gepubliceerd (zie de referentie en de weblink hierboven) inzake preventie en controle van de verspreiding van carbapenem-resistente bacteriën de eerste die voorzorgsmaatregelen publiceren, welke bovenop de Enterobacteriaceae, ook specifiek gericht zijn op Pseudomonas en Acinetobacter. 

In tegenstelling tot de HGR-richtlijn heeft de WHO er echter voor gekozen de term «CRO» (Carbapenem-Resistant Organisms) te definiëren in plaats van carbapenemase-producerend. Hoogstwaarschijnlijk is deze keuze grotendeels ingegeven door het feit dat de aanbevelingen van de WHO vooral gericht zijn op regio’s/landen met beperkte middelen (Low/middle Income countries ; LMIC) en waar de expertise uiteraard veel beperkter is, met name op het gebied van laboratoriumdiagnostiek. 

In een uitvoerig hoofdstuk over surveillance/screening en laboratoriummethoden (zie hoofdstuk 3; pagina 36, 37 e.v.) verduidelijkt de WHO-aanbeveling echter dat laboratoria voor microbiologie idealiter antibiotica-gevoeligheidstests moeten kunnen uitvoeren met behulp van robuuste en gevalideerde methoden voor het opsporen van carbapenemresistentie (CR). Daarnaast moeten ze ook over de expertise en middelen beschikken waarmee ze de carbapenemase-productie kunnen aantonen (‘ideally also in countries with limited resource settings’; zie kader 12; pagina 38).

Afsluitend lijkt het dus redelijk om de gedragslijn te blijven volgen die in het advies nr. 9277 van de HGR werd uitgestippeld en in dit stadium niets te veranderen aan deze aanbevelingen. 

Definitie van Pseudomonas aeruginosa en multiresistente Acinetobacter baumannii

Bron: HGR 9277 (https://www.health.belgium.be/nl/advies-9277-mdro-0)

Pseudomonas aeruginosa 

Multidrug-resistant (MDR) P. aeruginosa: een MDR-P. aeruginosa-stam heeft een resistentieprofiel voor ten minste drie van de volgende antibioticaklassen: fluorochinolonen (ciprofloxacine, levofloxacine), aminoglycosiden (gentamicine, tobramycine, amikacine), carbapenems (meropenem, imipenem), cefalosporinen van de 3e en/of 4e generatie (ceftazidime, cefepime). 

Momenteel bestaat geen consensus over de precieze definitie van het MDR-kenmerk bij Pseudomonas aeruginosa. In de meeste surveillancesystemen gaat men ervan uit dat resistentie betrekking moet hebben op 3 of meer antibioticaklassen om aan deze definitie te voldoen. Multiresistentie bestaande uit 3 van de 4 hierboven gedefinieerde klassen richt zich prioritair op verworven en overdraagbare resistenties (carbapenemase) en is daarom uitgekozen. Opgemerkt moet worden dat resistentie binnen een klasse niet noodzakelijk op alle genoemde moleculen betrekking moet hebben om in de definitie te worden opgenomen (bijv. resistente ceftazidime, gevoelige cefepime, enz.). 

Acinetobacter baumannii complex* 

Multidrug resistant (MDR) A. baumannii complex : een stam van MDR-A. baumannii-complex heeft een resistentieprofiel voor ten minste drie van de volgende antibioticaklassen waaronder: fluorochinolonen (levofloxacine, ciprofloxacine), aminoglycosiden (gentamicine, tobramycine, amikacine), carbapenems (meropenem, imipenem), cefalosporines van de 3e generatie (ceftazidime) of 4e generatie (cefepime). 

Bij Acinetobacter baumannii kan de definitie van het
MDR-karakter worden vereenvoudigd. Een enkele carbapenem-resistentie (meropenem, imipenem) wijst meestal op de aanwezigheid van een overdraagbare verworven carbapenemase (meestal een OXA-23 of OXA-58 type OXA-carbapenemase) en is voldoende om de stam als MDR te beschouwen, gezien de vrijwel constante associatie van multiresistentie daarin.

*Belangrijk is te benadrukken dat de aanbevelingen specifiek gericht zijn op A. baumannii of verwante soorten die tot het A. baumannii-complex behoren, zoals A. pittii en A. nosocomialis. Dit komt omdat het vaak om soorten gaat met een verworven resistentie die een multiresistent karakter ontwikkelen en die ook het grootste potentieel hebben op  verspreiding ien persistentie in de ziekenhuisomgeving.

Belangrijk om op te merken is dat commerciële methoden (handmatig of geautomatiseerd) voor bacteriële identificatie in het laboratorium op basis van biochemische tests meestal matige resultaten opleveren, met vaak enkel een diagnose op het niveau van het geslacht Acinetobacter en zelden op soortniveau. MALDI-TOF-massaspectrometrie of moleculaire sequencingmethoden (gericht op doelgenen zoals RNA16’s, RpoB, OXA-51… of whole genome sequencing) hebben de voorkeur en zijn aanbevolen om een nauwkeurige soortherkenning van Acinetobacter te bepalen.