Situatie

Een arts op de intensive care belt de arts-hygiënist om hem te waarschuwen dat er isolatiemaatregelen moeten worden ingevoerd voor een patiënt die hij net heeft opgenomen op zijn afdeling met een toxisch-infectieuze shock.  De patiënt, mevrouw L., was de vorige dag naar haar man gekomen in zijn ziekenhuiskamer. Hij was in een gedeelde kamer in het ziekenhuis opgenomen voor erysipelas die zich snel ontwikkelde tot cellulitis met epidermolysis bullosa na een wond die hij een week eerder had opgelopen in de buurt van het zwembad in een vakantiehuis in de Ardennen. De heer L. kreeg al meer dan 36 uur antibiotica. Zijn wond sijpelde overvloedig en ondanks een groot verband lekte er sereus vocht op de vloer als hij zich bewoog. Mevrouw L. stootte haar hoofd in de kamer. De kleine wond werd onmiddellijk door de verpleegkundigen gedesinfecteerd.’ s Avonds verscheen er een erytheem rond de wond, ook al was deze opnieuw gedesinfecteerd, en ‘s nachts kreeg de patiënte koorts. De volgende dag ging ze naar de spoedafdeling. Haar ademhalingsfrequentie nam toe, haar bloeddruk daalde en haar hartslag versnelde. De patiënte raakte in een toxisch-infectieuze shock en werd opgenomen op de intensive care.

Onmiddellijke maatregelen

Omdat een overdraagbare infectieziekte werd vermoed, werd onmiddellijk actie ondernomen. De patiënte werd in contact-druppel isolatie geplaatst op de intensive care en haar man werd ook in isolatie geplaatst op zijn gewone afdeling. Het risico van overdracht op zijn kamergenoot werd beoordeeld. Deze laatste, opgenomen voor neurologie, was de hele tijd bedlegerig, op een afstand van meer dan 1,50 m, en er was geen direct of indirect contact geweest tussen de twee patiënten. De verpleegkundigen pasten de algemene voorzorgsmaatregelen zorgvuldig toe, gezien de besmettelijke context van de heer L.

Hypotheses 

Tijdens het gesprek tussen de intensivist, de internist en de arts-hygiënist werden verschillende hypotheses naar voren gebracht. De eerste was dat het zwembad van het vakantiehuis besmet zou kunnen zijn met Pseudomonas. Het bijzonder snelle klinische verloop suggereerde echter een andere kiem, maar de wonduitstrijkjes en bloedkweken van meneer L. bleven negatief. Mevrouw L. ontwikkelde een scarlatiniforme «zonnebrand» uitslag en de tweede hypothese zou worden bevestigd.    

Familieonderzoek

Voorafgaand aan het familieweekend in het vakantiehuis kreeg een van de kleindochters van de patiënten keelpijn die al meer dan 5 dagen duurde en die, volgens de wens van de ouders, niet was behandeld met antibiotica, ondanks de indicatie van de huisarts. Kort na het weekend kreeg een andere kleindochter roodvonk.

De 2de hypothese werd aangenomen als richtlijn voor het management. De laesies van mevrouw L. ontwikkelden zich tot necrotiserende fasciitis. Mevr. en Mr. L. werden die avond naar de operatiekamer gebracht voor een chirurgisch nooddebridement.

Groep A hemolytische streptokok β (GAS) of Streptococcus pyogenes
Streptococcus pyogenes is een Gram-positieve bacterie met een voornamelijk menselijk reservoir, en kan worden overgedragen via huid of keel. Deze bacterie, ook bekend als «vleesetende bacterie», kan ook maanden overleven op een droog oppervlak. .

Overdracht van mens op mens vindt plaats via microdruppeltjes of door contact met een wond of slijmvlieslaesie. Indirecte overdracht is mogelijk via besmette oppervlakken of voorwerpen.

Incubatie varieert van 24-72 uur tot 10 dagen. De besmettelijke periode begint 7 dagen voor infectie en duurt 21 dagen na infectie, zonder antibiotica, en wordt teruggebracht tot 24-48 uur met een geschikte antibioticabehandeling.   

Niet-invasieve infecties veroorzaakt door groep A β-hemolytische streptokokken zijn onder andere faryngitis, roodvonk en impetigo. Invasieve infecties (iGAS voor invasieve groep A streptokokkenziekte) zijn meldingsplichtig en omvatten necrotiserende fasciitis, kraamvrouwenkoorts, meningitis, longontsteking en STSS (streptokokken toxische shock syndroom), met een sterftecijfer van ongeveer 50%.

Naast de klinische diagnose is de diagnose gebaseerd op microbiologie: bacteriologische isolatie van GAS van een locatie die gewoonlijk steriel is, of van een plek die gewoonlijk niet-steriel is maar dan geassocieerd met de beschreven invasieve klinische vormen.
In dit klinische geval toonden de bloedkweken en het wonduitstrijkje van mevrouw L. GAS aan, net als de monsters die in de operatiekamer waren genomen. In het geval van de heer L. was geen van de preoperatieve monsters (wonduitstrijkje, bloedkweken) positief.

Risicofactoren voor invasieve ziekte

Het risico op het ontwikkelen van een invasieve vorm van GAS-infectie is gekoppeld aan drie categorieën factoren: de gastheer, de omgeving en vooral de virulentie van GAS zelf.

Gastheerfactoren

Hoewel iGAS vaak voorkomt bij gezonde mensen, zijn er risicofactoren die predisponeren voor een invasieve infectie:
– Leeftijd ouder dan 65 of < 5 jaar
– Reeds bestaande huidlaesies
– Progressieve chronische ziekten zoals diabetes, kanker, hematologische aandoeningen, hartfalen, enz.
– Immunosuppressieve behandeling

In de klinische situatie had de heer L. geen predisponerende factoren. Zijn vrouw had COPD en een voorgeschiedenis van borstkanker.

Omgevingsfactoren

Omgevingsfactoren zijn gekoppeld aan de epidemiologie, het seizoen en vooral de blootstelling door hoog-risico contact met het indexgeval.
– Epidemiologie van het land waar de patiënt de infectie opliep
– Lokale epidemiologie in verband met een bepaalde gemeenschap
– Nauw contact met een zieke persoon of een gezonde drager in hetzelfde huishouden
– Het seizoen: late winter tot vroege lente

Factoren die verband houden met virulentie van GAS

Er zijn aanwijzingen in de literatuur (Rohde, 2022) dat GAS, met name via adhesines en invasines, in menselijke cellen kan overleven, waardoor de reactie op antibioticabehandeling en immuunafweer van de gastheer onvoorspelbaar is. Er zijn aanzienlijke bacteriële ladingen waargenomen in ontstoken weefsels, zelfs na langdurige intraveneuze antibioticabehandeling.
GAS-stammen zijn in staat om biofilms te vormen, zowel in vitro als in vivo. «Deze observatie ondersteunt de theorie dat GAS een intracellulair toevluchtsoord hebben waar ze persisteren en zich verbergen voor uitroeiing door antibioticabehandeling en afweermechanismen van de gastheer». (Coley et al.,2003, zoals geciteerd door Ferretti et al. 2022).
Van de specifieke virulentiemechanismen waarover GAS beschikt, bevordert de aanwezigheid van het F1-eiwit de penetratie van GAS in gastheercellen, terwijl het M-eiwit de bacterie een sterke hechting aan het celoppervlak geeft en betrokken is bij het vermogen om een biofilm te vormen. Het hyaluronzuurkapsel zorgt voor camouflage en hechting aan epitheelcellen in de keelholte en de huid, en biedt bescherming tegen fagocytose. Streptolysinen helpen bij weefselinvasie. Tot slot kunnen de ‘Spes’ superantigenen, die exotoxinen zijn, een oncontroleerbare cytokineproductie veroorzaken.

Het belang van vroegtijdige diagnose

Bij invasieve huidinfecties, en in het bijzonder in dit geval van necrotiserende fasciitis, is vroeg chirurgisch debridement cruciaal voor de prognose. Het toedienen van clindamycine, dat zeer goed in het weefsel doordringt, heeft een antitoxine-effect dat ook het vrijkomen van toxines vermindert.

De rol die de intensivist speelde bij opname op de ICU en het onmiddellijke familieonderzoek door het hygiëneteam leidden tot een gezamenlijk medisch besluit om mevrouw L. binnen 12 uur na opname te opereren, en mevrouw L. werd gered ondanks het feit dat ze leed aan een ernstige toxische infectieshock.

Preventieve maatregelen

Bij GAS zijn bijkomende voorzorgsmaatregelen aanbevolen: druppelisolatiemaatregelen tot 24 uur na de start van een effectieve antibioticatherapie en, als er wonden zijn (en a fortiori cellulitis en necrotiserende fasciitis), ook contactisolatiemaatregelen.
In dit geval is het zeer waarschijnlijk dat er indirecte transmissie plaatsvond via de omgeving die besmet was met biologische vloeistoffen, zelfs na 24 uur antibioticabehandeling. De alternatieve hypothese is dat mevrouw L. een huiddrager van de streptokok was en haar eigen huid besmette, ondanks haar onberispelijke persoonlijke hygiëne en de zorg die ze besteedde aan het desinfecteren van haar wond. Bij twijfel, en gezien de indrukwekkende klinische voorgeschiedenis van mevrouw L., werden bij beide patiënten bijkomende voorzorgsmaatregelen voor contact gehandhaafd, waaronder dagelijkse reiniging en desinfectie van de kamer, totdat klinisch herstel optrad. Hoewel dit niet het doel was, stelde het ook het verplegend personeel gerust, dat onder de indruk was van het snelle verloop van de infectie en de familiegeschiedenis. Zelfs na 14 dagen goed toegediende antibioticabehandeling presenteerde de heer L. zich de dag na het stoppen van de behandeling met een recidief in de vorm van erytheem rond een kleine, licht sijpelende laesie. Er werd een abces gediagnosticeerd dat opnieuw een ingreep vergde. De standaardvoorzorgsmaatregelen werden onmiddellijk terug aangevuld met bijzondere voorzorgsmaatregelen.
Diepe subcutane infecties, en meer specifiek infecties veroorzaakt door GAS, reageren waarschijnlijk langzamer op een behandeling met antibiotica. Met het oog op deze situatie en in het licht van de hierboven kort beschreven wetenschappelijke bevindingen over de virulentie en persistentie van GAS in weefsels, heeft het hygiëneteam van het ziekenhuis besloten om af te zien van de isolatielimiet van 24 uur na de start van antibiotica en om de isolatieduur per geval te bepalen aan de hand van meer klinische criteria.
Ter preventie kregen alle gezinsleden die een hoog risico-contact met de patiënt hadden tijdens het familieweekend, antibioticaprofylaxe van de surveillance-eenheid infectieziekten van het AViQ. De ouders van de kleindochter die het indexgeval in deze familiecluster was, stemden in met antibioticatherapie, met als doel het risico op een post-streptokokkensyndroom zoals acute reumatische koorts te voorkomen.
Zorgverleners die vóór de invoering van de bijzondere voorzorgsmaatregelen contact hadden met patiënten, kregen mondelinge en schriftelijke informatie, ondersteund door hun leidinggevenden, over de noodzaak om gedurende 30 dagen verscherpt toezicht te houden op koorts, keelpijn of tekenen van huidinfectie. Een verpleegkundige op de spoedafdeling was echter terughoudend om een keeltest uit te voeren voor een zere keel die een paar dagen na het contact met de patiënt verscheen, en werd uiteindelijk door de arts-hygiënist overgehaald om een keeluitstrijkje te maken. De test was positief voor GAS en ze kreeg een antibioticakuur.

Groep A β-hemolytische streptokokken: een probleem voor de volksgezondheid

We dachten dat de dagen van reumatische koorts en aangetaste hartkleppen tot de tijd van onze grootouders behoorden en voorbij waren. Helaas zijn we getuige van een hernieuwde opkomst. In minder ontwikkelde landen komt meer reumatische hartziekte voor dan ooit tevoren, maar er is ook een toename onder de middenklasse in de VS en er worden uitbraken gemeld in China, Hongkong, Zuid-Korea, Singapore en het Verenigd Koninkrijk. Roodvonk neemt toe in het VK, met secundaire gevallen in families.  De incidentie van iGAS is volgens Sciensano 2 tot 4 gevallen/100.000 inwoners in ontwikkelde landen, maar in Canada is het gestegen van 2,8/100.000 inwoners in 2000 tot 8,1 in 2019, en in de VS van 4/100.000 in 2010 tot 7,6 in 2019. De WHO roept ook de Europese landen op om waakzaam te zijn met het oog op een toename van het aantal gevallen bij kinderen.
In België zijn er steeds meer dodelijke invasieve infecties. GAS wordt virulenter en er ontstaat resistentie tegen antibiotica (clindamycine, erytromycine en penicillines). Een RAG van 17/01/2023 waarschuwt voor een toename van het aantal invasieve groep A β-hemolytische Streptokokken (iGAS) infecties vanaf eind 2022. Het epidemiologische surveillancerapport van Sciensano over invasieve infecties veroorzaakt door groep A streptokokken S. pyogenes – 2017 tot 2023 is duidelijk: «Alle gegevensbronnen (peillaboratoria, nationaal referentiecentrum en verplichte rapportage) geven dezelfde algemene trends aan: de frequentie van iGAS was laag tijdens de pandemische jaren 2020-2021 en steeg sterk vanaf eind 2022, met zeer hoge cijfers in 2023.»
Een Belgische publicatie in Eurosurveillance (Rodriguez-Ruiz, 2023) beschrijft de opkomst van Streptococcus pyogenes emm1 groep A die codeert voor het M1 toxigeen eiwit dat geassocieerd wordt met een grotere virulentie en sepsis.
Het AViQ-rapport gaat verder: «Invasieve groep A streptokokkeninfecties (iGAS) vormden een aanzienlijk deel (>30%) van alle meldingsplichtige ziekten in Wallonië tussen december 2022 en mei 2023. In totaal werden 249 gevallen (245 bevestigd en 4 verdacht) geregistreerd in 2023 (196 meer gevallen dan in 2022).»

Conclusies

Invasieve GAS-infecties zijn een realiteit in ons land. Ze zijn ernstig, extreem snel en potentieel dodelijk. We moeten eerstelijns- en tweedelijnsartsen en zorgverleners bewust blijven maken van de noodzaak van vroegtijdige detectie van iGAS.
Deze situatie benadrukt de rol van het hygiëneteam en het belang van nauwe samenwerking met clinici bij het analyseren van de overdracht van ziekteverwekkers en het snel implementeren van bijkomende voorzorgsmaatregelen en contactonderzoek. Het benadrukt ook de fundamentele rol van de omgeving bij de overdracht van infectieuze agentia.
Tot slot zet de analyse enigszins vraagtekens bij de relevantie van aanbevelingen over de duur van isolatie die beperkt zijn tot een theoretisch ‘x aantal dagen’, en roept op tot het veralgemenen van de aanbeveling die gold tijdens de COVID pandemie, namelijk om ‘duidelijke klinische verbetering’ toe te voegen aan het theoretische ‘aantal dagen’.     

Bibliografie

– AViQ- Sciensano. Infection invasive à SGA. Fiche Maladies Infectieuses- FICHE INFORMATIVE version février 2023.
– AViQ. Trace-in-Wal. Autres MDO : situation épidémiologique et mesures de santé publique. Bulletin épidémiologique N° 1/2024.
– Brouwer S, Rivera-Hernandez T, Curren BF, Harbison-Price N, De Oliveira DMP, Jespersen MG, et al. Pathogenesis, epidemiology and control of Group A Streptococcus infection. Nature Reviews Microbiology. 9 mars 2023; 21(7) : 431 47. Disponible:  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36894668/
– CornelissenL. , van Kleef-van Koeveringen S. , Matheeussen V. Révision: Jaramillo V. Amezquita3 , Ngandjui Ngandjui R., Ngoumtsa D. , Hammami N. Surveillance épidémiologique des infections invasives causées par les streptocoques du groupe A S. pyogenes – 2017 à 2023.. SURVMI/ Bulletin épidémiologique N° 1/2024.
– European Centre For Disease Prevention And Control. Increase in Invasive Group A streptococcal infections among children in Europe, including fatalities; 12 déc 2022. Disponible : https://www.ecdc.europa.eu/en/news-events/increase-invasive-group-streptococcal-infections-among-children-europe-including
– Ferretti JJ, Stevens DL, Fischetti VA, editors. Streptococcus pyogenes: Basic Biology to Clinical Manifestations [Internet]. 2nd edition. Oklahoma City (OK): University of Oklahoma Health Sciences Center; 2022 Oct 8. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK587111/
– Fiedler, T., Köller, T., & Kreikemeyer, B. (2015). Streptococcus pyogenes biofilmsâ € ”formation, biology, and clinical relevance. Frontiers In Cellular And Infection Microbiology, 5. https://doi.org/10.3389/fcimb.2015.00015
– Kanwal S,; Pradeep Vaitla P. Streptococcus Pyogenes. StatPearls , NIH, July 31 , 2023
– Khan F, Zemin B, Kelly S, Skidmore B, Dickson C, Nunn A et al. Effectiveness and Safety of Antibiotic Prophylaxis for Persons Exposed to Cases of Invasive Group A Streptococcal Disease: A Systematic Review ” Open Forum Infect Dis. 2022 Aug; 9 8
– Mendes, J., Santos, M. G., Costa, S., Pinto, L., & Henriques, F. (2024). Toxic Shock Syndrome : Rare but Deadly. Cureus. 11 sept 2024. DOI: 10.7759/cureus.69220
– Ostrowsky B. GUIDE TO INFECTION CONTROL IN THE HOSPITAL Streptococcus pyogenes (Group A Streptococcal Infections). International society for infectious diseases: May, 2018. Disponible: http://isid.org/wp-content/uploads/2019/03/ISID_GUIDE_STREPTOCOCCUS_PYOGENES.pdf
– Rodriguez-Ruiz JP, Lin Q , Lammens C, Smeesters P , van Kleef-van Koeveringe S , Matheeussen V, Malhotra-Kumar S. Increase in bloodstream infections caused by emm1 group A Streptococcus correlates with emergence of toxigenic M1UK, Belgium, May 2022 to August 2023      Eurosurveillance. Volume 28, Issue 36 ; 7 sept 2023. Disponible : https://www.eurosurveillance.org/content/eurosurveillance/28/36
– Santé Publique du Canada A. Fiche Technique Santé-Sécurité : Agents Pathogènes – Streptococcus pyogenes ; 7 juin 2023. Disponible : https://www.canada.ca/fr/sante-publique/services/biosecurite-biosurete-laboratoire/fiches-techniques-sante-securite-agents-pathogenes-evaluation-risques/streptococcus-pyogenes.html
– Sciensano.RAG advice iGAS -INCREASING NUMBER OF INVASIVE INFECTIONS WITH GROUP A STREPTOCOCCI (iGAS). Communication du 17/01/23.
– Watts V, Balasegaram S, Brown CS, Mathew S, Mearkle R, Ready D, et al. Increased Risk for Invasive Group AStreptococcusDisease for Household Contacts of Scarlet Fever Cases, England, 2011–2016. Emerging Infectious Diseases . 2 janv 2019 ; 25(3) : 529‑37. Disponible : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30602121/