{"id":3046,"date":"2018-11-02T16:07:55","date_gmt":"2018-11-02T15:07:55","guid":{"rendered":"http:\/\/www.nosoinfo.be\/nosoinfos\/?p=3046"},"modified":"2018-11-02T16:23:21","modified_gmt":"2018-11-02T15:23:21","slug":"caracteristiques-et-evolution-clinique-de-29-infections-a-enterobacteries-productrices-de-carbapenemase-type-oxa-48-like-dans-un-hopital-peripherique-belge","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.nosoinfo.be\/nosoinfos\/caracteristiques-et-evolution-clinique-de-29-infections-a-enterobacteries-productrices-de-carbapenemase-type-oxa-48-like-dans-un-hopital-peripherique-belge\/","title":{"rendered":"Caract\u00e9ristiques et \u00e9volution clinique de 29 infections \u00e0 Enterobact\u00e9ries productrices de carbap\u00e9nemase type OXA-48-like dans un h\u00f4pital p\u00e9riph\u00e9rique belge."},"content":{"rendered":"

\"\"
Introduction\u00a0 \u00a0<\/span><\/b><\/h2>\n

Les infections \u00e0 Enterobact\u00e9ries<\/i> productrices de carbap\u00e9nemases (CPE) sont en augmentation partout dans le monde et ce depuis plusieurs ann\u00e9es (1). La premi\u00e8re \u00e9tude de surveillance europ\u00e9enne r\u00e9alis\u00e9e en 2013-2014 (\u00e9tude EuSCAPE) pour les souches cliniques hospitali\u00e8res de Klebsiella pneumoniae<\/i> et Escherichia coli<\/i> CPE a montr\u00e9 une incidence de 1.3 patients\/10 000 admissions, soit 2.5 patients\/100 000 journ\u00e9es d\u2019hospitalisation (1). L\u2019incidence maximale a \u00e9te retrouv\u00e9e dans les pays m\u00e9diterran\u00e9ens et dans la r\u00e9gion des Balkans.
Dans cette \u00e9tude, les carbap\u00e9nemases pr\u00e9dominantes pour les souches de Klebsiella pneumoniae<\/i> \u00e9taient de type KPC (45%), suivie d\u2019OXA- 48-like (37%). Pour E. coli<\/i>, OXA-48-like \u00e9tait pr\u00e9dominante (56%), suivie de NDM (26%).
L\u2019incidence retrouv\u00e9e Belgique dans EuSCAPE pour Klebsiella pneumoniae<\/i> et E. coli<\/i> CPE\u00a0 \u00e9tait de 0 .124\/10 000 admissions en 2013 et de 0.223 \/10 000 admissions en 2014 (2).
Pour Klebsiella pneumoniae<\/i>, OXA-48-like repr\u00e9sentait 37% des carbapnen\u00e9mases et 31% pour E. Coli<\/i> (1).
De 2012 \u00e0 2015, l\u2019incidence des CPE dans les \u00e9chantillons cliniques des h\u00f4pitaux belges est pass\u00e9e de 0.25% \u00e0 0.55% (3). Cette augmentation d\u2019incidence des CPE est pr\u00e9occupante car ces infections sont associ\u00e9es \u00e0 une mortalit\u00e9 \u00e9lev\u00e9e.\u00a0 Un nombre restreint d\u2019antibiotiques est actifs sur ces bact\u00e9ries (4-10). Le traitement optimal de ces infections est toujours d\u00e9battu, vu le peu d\u2019\u00e9tudes randomis\u00e9es ayant pu \u00eatre r\u00e9alis\u00e9es (7-10). Dans notre h\u00f4pital, pour la p\u00e9riode de janvier 2016 \u00e0 octobre 2017, 29 infections \u00e0 CPE ont \u00e9t\u00e9 enregistr\u00e9es. Toutes \u00e9taient de type OXA-48- like. Les dossiers des patients ont \u00e9t\u00e9 revus pour mieux caract\u00e9riser ces infections dans le but d\u2019en am\u00e9liorer la prise en charge.<\/p>\n

M\u00e9thodologie :<\/b><\/h2>\n

1. R\u00e9colte des donn\u00e9es cliniques :<\/b><\/p>\n

Les dossiers des patients ayant pr\u00e9sent\u00e9 une infection \u00e0 CPE au CHU Tivoli pour la p\u00e9riode janvier 2016- octobre 2017 ont \u00e9t\u00e9 revus. Le CHU Tivoli est un h\u00f4pital p\u00e9riph\u00e9rique de 518 lits, avec un nombre d\u2019admissions annuel de 20 984 patients en 2016 et 17 745 (janvier \u00e0 octobre 2017) pour 138.550 journ\u00e9es d\u2019hospitalisations en 2016 et 115 131 (janvier-octobre 2017). Le type d\u2019infection a \u00e9t\u00e9 r\u00e9pertori\u00e9 en fonction du diagnostic du clinicien au moment de la prise en charge du patient et des r\u00e9sultats microbiologiques disponibles. Un score de gravit\u00e9 pour ces infections n\u2019a pas pu \u00eatre r\u00e9alis\u00e9 r\u00e9trospectivement. Les caract\u00e9ristiques cliniques des patients ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9colt\u00e9es (donn\u00e9es d\u00e9mographiques, unit\u00e9 d\u2019hospitalisation au moment de l\u2019infection et facteurs de co-morbidit\u00e9s). La mortalit\u00e9 associ\u00e9e \u00e0 ces infections a \u00e9t\u00e9 enregistr\u00e9e au quatorzi\u00e8me jour. Les patients ont \u00e9t\u00e9 class\u00e9s en \u00absurvivants\u00bb et \u00abnon survivants\u00bb, dans le but de d\u00e9gager un \u00e9ventuel profil associ\u00e9 \u00e0 un \u00e9chec clinique au traitement de ces infection CPE OXA-48-like.<\/p>\n

2. D\u00e9termination microbiologique de la r\u00e9sistance au carbap\u00e9nem :<\/b><\/p>\n

La production de carbap\u00e9nemase \u00e9tait suspect\u00e9e par m\u00e9thode de disque diffusion selon les crit\u00e8res EUCAST 2016 (11). La d\u00e9termination de la production de l\u2019enzyme OXA-48-like \u00e9tait d\u00e9termin\u00e9e par m\u00e9thode immunochromatographique (OXA-48 K-Set, Coris BioConcept\u00ae, Belgium). La d\u00e9termination des concentration minimales inhibitrices (CMI) pour le meropenem \u00e9tait d\u00e9termin\u00e9e par la m\u00e9thode E-test (Biom\u00e9rieux\u00ae). La CMI pour la colistine \u00e9tait d\u00e9termin\u00e9e par la m\u00e9thode E-test (Liofilchem\u00ae) pour 24 des infections et par m\u00e9thode de microdilution pour les 5 autres (Liofilchem\u00ae SensiTest Colistin). Les souches n\u2019ont pas syst\u00e9matiquement \u00e9t\u00e9 envoy\u00e9es au laboratoire de r\u00e9f\u00e9rence des Bacilles Gram N\u00e9gatifs (BGN). Les valeurs des CMI pour le meropenem ont \u00e9t\u00e9 class\u00e9es en 7 cat\u00e9gories, r\u00e9parties entre des valeurs < 1 \u03bcg\/ml \u00e0 \u2265 32 \u03bcg\/ml.<\/p>\n

3. R\u00e9colte des donn\u00e9es relatives au traitement antibiotique re\u00e7u :<\/b><\/p>\n

Les traitements administr\u00e9s ont \u00e9t\u00e9 cat\u00e9goris\u00e9s en monoth\u00e9rapie, bith\u00e9rapie, trith\u00e9rapie et absence de traitement. Les antibiotiques suivants ont \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9s : meropenem, colistim\u00e9thate sodique (colistine), tigecycline, trimethoprim\/sulfamethoxazole, amikacine et nitrofurantoine. Les doses de charge et d\u2019entretien, ainsi que le mode d\u2019administration des mol\u00e9cules ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9colt\u00e9es. Pour le colistim\u00e9thate, une dose de charge de 9 millions d\u2019unit\u00e9s internationales \u00e9tait administr\u00e9e ind\u00e9pendamment de la fonction r\u00e9nale. La dose unitaire de meropenem \u00e9tait de 1g pour les CMI < 2 \u03bcg\/ml et de 2g pour les CMI \u2265 2 <16 \u03bcg\/ml. Le meropenem \u00e9tait perfus\u00e9 en 3h.\u00a0<\/span><\/p>\n

R\u00e9sultats\u00a0: <\/b><\/h2>\n

Parmi les 29 infections \u00e0 CPE, 34 Enterobact\u00e9ries ont \u00e9t\u00e9 isol\u00e9es, plusieurs infections \u00e9taient polymicrobiennes. Le type de carbapn\u00e9nemase identifi\u00e9 pour ces 34 souches \u00e9tait de type OXA-48-like.\u00a0
<\/b> Vingt patients (69%) \u00e9taient en vie au quatorzi\u00e8me jour de l\u2019infection (\u00ab survivants \u00bb) et neuf (31%) \u00e9taient d\u00e9c\u00e9d\u00e9s (\u00ab non-survivants \u00bb) (tableau 1). Parmi les 29 infections, Klebsiella pneumoniae<\/i> repr\u00e9sentait 47% des souches, suivi par E. Coli<\/i> (20%). Klebsiella oxytoca<\/i> et les Enterobacters spp<\/i> pr\u00e9dominaient \u00e0 27% dans le groupe \u00ab non-survivants \u00bb. L\u2019origine de l\u2019infection \u00e9tait urinaire dans 31% des cas, intra-abdominale dans 31%, due \u00e0 des plaies dans 14%, respiratoire dans 10% et 7% \u00e9taient des bact\u00e9ri\u00e9mies. L\u2019origine de l\u2019infection \u00e9tait ind\u00e9termin\u00e9e dans 7% des cas. Cette r\u00e9partition \u00e9tait diff\u00e9rente dans les groupes \u00ab survivants \u00bb et \u00ab non-survivants\u00bb.
Dans le premier groupe, la majorit\u00e9 des infections \u00e9taient urinaires (45%), comparativement au groupe des \u00ab non-survivants, o\u00f9 les infections intra-abdominales pr\u00e9dominaient (33%), suivie des bact\u00e9ri\u00e9mies (26%) et des plaies (26%).

<\/b>Tableau 1 : Identifications et origine des 29 infections
\u00e0 CPE OXA-48-like (n=29) :
\"\"<\/i>L\u2019\u00e2ge m\u00e9dian des patients \u00e9tait de 74 ans, avec une pr\u00e9dominance de femmes (55%) \u00a0 \u00a0 <\/span>(tableau 2). Les patients \u00e9taient majoritairement hospitalis\u00e9s dans les unit\u00e9s de m\u00e9decine (48%) et aux Soins Intensifs (31%). Dans le groupe des \u00ab non-survivants\u00bb, 78% des patients s\u00e9journaient aux Soins Intensifs. Le nombre de co-morbidit\u00e9s, en particulier la pr\u00e9sence d\u2019un diab\u00e8te (44%), d\u2019une insuffisance r\u00e9nale (44%), d\u2019une cirrhose h\u00e9patique (33%), d\u2019 un traitement immunosuppresseur et d\u2019une chirurgie r\u00e9cente (dans les 3 mois qui pr\u00e9c\u00e8dent) \u00e9taient plus nombreux dans les groupe \u00ab non-survivants \u00bb (tableau 2). <\/p>\n

\u00a0<\/span>Tableau 2 : Caract\u00e9ristiques des patients (n=29) :\"\"<\/i><\/p>\n

\n

Concernant les CMI au meropenem, elles ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9termin\u00e9es sur 29 des 34 souches cliniques (tableau 3). Pour les 5 autres, la CMI a \u00e9t\u00e9 d\u00e9termin\u00e9e sur des frottis de d\u00e9pistage r\u00e9alis\u00e9s ant\u00e9rieurement. La majorit\u00e9 des souches (13\/29) avaient une CMI < 1 mg\/ml. Pour 9 souches, les CMI \u00e9taient tr\u00e8s \u00e9lev\u00e9es (\u226532 mg\/ml), sans confirmation de ces valeurs par le laboratoire de r\u00e9f\u00e9rence. Ces CMI \u00e9lev\u00e9es \u00e9taient pr\u00e9dominantes dans le groupe des patients \u00ab non-survivants \u00bb (36%).<\/p>\n

Tableau 3 : Distribution des CMI du meropenem pour les souches CPE OXA-48-like\u00a0\"\"<\/span><\/i><\/p>\n

\n

Le traitement antibiotique administr\u00e9 a \u00e9t\u00e9 d\u00e9termin\u00e9 par l\u2019infectiologue, en collaboration avec le clinicien, et \u00e9tait fonction de l\u2019\u00e9tat clinique du patient. Cinquante-neuf pourcent des patients ont re\u00e7u une monoth\u00e9rapie, 31% une bith\u00e9rapie (majoritairment combin\u00e9 a du meropenem ou de la colistine) et 7% une trith\u00e9rapie. Un patient n\u2019a pas \u00e9t\u00e9 trait\u00e9 car il \u00e9tait en Soins Palliatifs. Le choix d\u2019une monoth\u00e9rapie, bith\u00e9rapie ou trith\u00e9rapie \u00e9tait d\u00e9termin\u00e9 par la gravit\u00e9 de l\u2019infection et de l\u2019antibiogramme de la CPE. Les bith\u00e9rapies sont pr\u00e9dominantes dans le groupe \u00ab non-survivants (56%) vu l\u2019\u00e9tat clinique plus s\u00e9v\u00e8re de ces patients. Les trith\u00e9rapies ont peu \u00e9t\u00e9 prescrites, et n\u2019\u00e9taient pas toujours possible vu la r\u00e9sistance des CPE aux diff\u00e9rents antibiotiques test\u00e9s disponibles en 2016-2017 en Belgique (tableau 4).<\/p>\n

Tableau 4 : traitements antibiotiques administr\u00e9s \"\"<\/p>\n

<\/i><\/p>\n

Discussion\u00a0<\/span><\/b><\/h2>\n

Le traitement des infections \u00e0 CPE constitue un challenge pour le clinicien. Peu d\u2019antibiotiques sont actifs sur les CPE. Une importante mortalit\u00e9 (entre 39 et 71%) est associ\u00e9e aux infections s\u00e9v\u00e8res, en particulier aux bact\u00e9ri\u00e9mies (4-10). Les drogues de derniers recours sont le plus souvent la colistine, la tigecycline, la fosfomycine (non disponible en Belgique) et les aminoglycosides.\u00a0
<\/span>Les donn\u00e9es disponibles pour le traitement de ces infections, avant la publication de l\u2019\u00e9tude multicentrique AIDA (9) \u00e9taient issues d\u2019\u00e9tudes r\u00e9trospectives (4-7). Il \u00e9tait sugg\u00e9r\u00e9 que les th\u00e9rapies combin\u00e9es \u00e9taient sup\u00e9rieures aux monoth\u00e9rapies. Ces \u00e9tudes ont \u00e9t\u00e9 r\u00e9alis\u00e9es majoritairement pour les Klebsiella pneumoniae<\/i> productrices de carbap\u00e9nemase KPC (5, 6). \u00a0
Les bith\u00e9rapies peuvent en outre engendrer le d\u00e9veloppement de bacteries r\u00e9sistantes au carbap\u00e9nem et la survenue d\u2019infection \u00e0 Clostridium difficile<\/i> (9).
Dans ce contexte, l\u2019\u00e9tude randomis\u00e9e contr\u00f4l\u00e9e AIDA a compar\u00e9 le traitement \u00ab\u00a0colistine seule\u00a0\u00bb versus \u00ab\u00a0colistine plus carbapenem\u00a0\u00bb pour les infections s\u00e9v\u00e8res \u00e0 bacilles gram n\u00e9gatif r\u00e9sistants au carbap\u00e9nem. Les r\u00e9sultats de cette \u00e9tude ont montr\u00e9 que la bith\u00e9rapie n\u2019\u00e9tait pas sup\u00e9rieure \u00e0 la monoth\u00e9rapie \u00ab\u00a0colistine seule\u00a0\u00bb dans le groupe Acinetobacter baumannii<\/i>. Des conclusions concernant les Enterobact\u00e9ries <\/i>n\u2019ont pu \u00eatre tir\u00e9es, vu le manque de puissance de l\u2019\u00e9tude pour ce groupe. Il est \u00e0 noter que les CMI meropenem \u00e9taient majoritairement sup\u00e9rieures \u00e0 8 mg\/l dans cette \u00e9tude.
La m\u00e9ta-analyse r\u00e9alis\u00e9e par Vardakas et al (10) comparant les \u00ab\u00a0traitements combin\u00e9s colistine \u00ab\u00a0versus \u00ab\u00a0colistine seule\u00a0\u00bb a conclu que le traitement combin\u00e9 ne diminue pas la mortalit\u00e9 des infections s\u00e9v\u00e8res \u00e0 BGN r\u00e9sistants au carbap\u00e9nem. Il pourrait peut-\u00eatre y avoir un b\u00e9n\u00e9fice quand la colistine est administr\u00e9e \u00e0 haute dose (>6 millions unit\u00e9s internationales\/jour) chez les patients avec une bact\u00e9ri\u00e9mie en Asie ou une infection \u00e0 Acinetobacter baumannii<\/i>.
Toutes ces \u00e9tudes ne permettent donc pas d\u2019\u00e9tablir le meilleur traitement pour les infections s\u00e9v\u00e8res \u00e0 CPE.
Dans notre revue de 29 cas d\u2019infections CPE OXA-48-like, de gravit\u00e9 diff\u00e9rentes, les bith\u00e9rapies ont \u00e9t\u00e9 majoritairement prescrites pour les cas s\u00e9v\u00e8res. Dans la majorit\u00e9 des cas, vu les CMI meropenem <16mg\/ml, le meropenem a pu \u00eatre prescrit. La colistine \u00e9tait utilis\u00e9e avec une dose de charge de 9 millions unit\u00e9s internationales, ind\u00e9pendamment de la fonction r\u00e9nale, et suivie d\u2019une dose d\u2019entretien adapt\u00e9e \u00e0 la clearance de cr\u00e9atinine. Il n\u2019y a pas eu de Therapeutic Drug Monitoring (TDM).
Les infections urinaires non compliqu\u00e9es ont pu \u00eatre trait\u00e9es par du trimethoprime\/sulfamethoxazole ou nitrofurantoine, avec une bonne \u00e9volution clinique.\u00a0
<\/span>Les trith\u00e9rapies ont uniquement \u00e9t\u00e9 prescrites dans les cas tr\u00e8s s\u00e9v\u00e8res, quand l\u2019antibiogramme permettait la combinaison de 3 mol\u00e9cules.
La mortalit\u00e9 associ\u00e9e \u00e0 ces 29 infections OXA-48-like est \u00e9lev\u00e9e, puisque de 31% des patients sont d\u00e9c\u00e9d\u00e9s. La majorit\u00e9 d\u2019entre eux pr\u00e9sentaient plusieurs facteurs de comorbidit\u00e9s.<\/p>\n

Conclusions \u00a0<\/span><\/b><\/h2>\n

A ce jour il n\u2019y a pas de recommandations claires pour le traitement des infections s\u00e9v\u00e8res \u00e0 CPE. Il n\u2019est pas encore formellement \u00e9tabli dans des \u00e9tudes randomis\u00e9es que les th\u00e9rapies combin\u00e9es soient sup\u00e9rieures aux monoth\u00e9rapies.
D\u2019autres \u00e9tudes seront n\u00e9cessaires pour clarifier cette prise en charge, et id\u00e9alement en fonction du type de carbap\u00e9nemase impliqu\u00e9e.
De nouvelles mol\u00e9cules sont attendues prochainement sur le march\u00e9 (ceftazidime+avibactam, meropenem-vaborbactam), ce qui permettra d\u2019\u00e9largir le choix des mol\u00e9cules utilisables pour traiter ces infections, de nouveau en fonction du type de carbap\u00e9n\u00e9mase impliqu\u00e9e, en esp\u00e9rant que cela puisse en am\u00e9liorer le pronostic.<\/p>\n

R\u00e9f\u00e9rences \u00a0: <\/b><\/h2>\n

1. Grundmann H, Glasner C, Albiger B, et al. Occurrence of carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae<\/i> and Escherichia coli<\/i> in the European survey of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae (EuSCAPE): a prospective, multinational study. Lancet Infect Dis. 2017 Feb;17(2):153-163. <\/p>\n

2. De Laveleye M, Huang TD, Bogaerts P, et al. Increasing incidence of carbapenemase-producing Escherichia coli<\/i> and Klebsiella pneumoniae<\/i> in Belgian hospitals. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017 Jan;36(1):139-146. <\/p>\n

3. Huang TD, Bogaerts P, Berhin C, Hoebeke M, Bauraing C, Glupczynski Y; a multicentre study group. Increasing proportion of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae<\/i> and emergence of a MCR-1 producer through a multicentric study among hospital-based and private laboratories in Belgium from September to November 2015. Euro Surveill. 2017 May 11;22(19).\u00a0 <\/span><\/p>\n

4. Balkan II, Ayg\u00fcn G, Ayd\u0131n S, Mutcal\u0131 SI, et al. Blood stream infections due to OXA-48-like carbapenemase-producing Enterobacteriaceae<\/i>:\u00a0 <\/span>treatment and survival. Int J Infect Dis. 2014 Sep;26:51-6. <\/p>\n

5. Daikos GL, Tsaousi S, Tzouvelekis LS, et al. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae <\/i>bloodstream infections: lowering mortality by antibiotic combination schemes and the role of carbapenems. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(4):2322-8. <\/p>\n

6. Tumbarello M, Viale P, Viscoli C, et al.Predictors of mortality in bloodstream infections caused by Klebsiella pneumoniaecarbapenemase-producing K. pneumoniae: importance of combination therapy. Clin Infect Dis. 2012 Oct;55(7):943-50. <\/p>\n

7.\u00a0 <\/span>Guti\u00e9rrez-Guti\u00e9rrez B, Salamanca E, de Cueto M, Hsueh PR, et al. Effect of appropriate combination therapy on mortality of patients with bloodstream infections due to carbapenemase-producing Enterobacteriaceae<\/i> (INCREMENT): a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2017 Jul;17(7):726-734. <\/p>\n

8. Pletz MW, Hagel S, Forstner C. Who benefits from antimicrobial combination therapy? Lancet Infect Dis. 2017 Jul;17(7):677-678. <\/p>\n

9. Paul M, Daikos GL, Durante-Mangoni E, Yahav D, Carmeli Y, et al. Colistin\u00a0 <\/span>alone versus colistin plus meropenem for treatment of severe infections caused by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria: an open-label, randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2018 Apr;18(4):391-400.
10. Vardakas KZ, Mavroudis AD, Georgiou M, Falagas ME. Intravenous colistin combination antimicrobial treatment vs. monotherapy: a systematic review and meta-analysis. Int J Antimicrob Agents. 2018 Apr;51(4):535-547<\/p>\n

11. EUCAST. Breakpoints table for interpretation of MICs and zone diameter 2016. www\/eucast.org<\/p>\n

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